はじめに

抗微生物薬適正使用の手引き（以降「手引き」）の第三版が2023年11月16日に厚生労働省から公表された[1]。本論説では、この手引き第三版について、実際の医療現場での活用法などを含めて解説する。

さて、抗微生物薬適正使用の手引きの第一版[2]が厚生労働省から公表されたのは2017年6月1日である。当時の背景として、さかのぼること2015年5月に開催された世界保健総会では、AMR対策に関するグローバルアクションプランが採択された。「何も対策が講じられなければ2050年には全世界で年間1000万人が薬剤耐性菌により死亡する」という衝撃的な推定がLancet誌に報告されたのが2016年のことである[3]。日本においても2016年4月にAMR対策アクションプランが策定され、その対策の中心を担う抗微生物薬の適正使用に関する指針を示すため手引き第一版は公表された。

手引き第一版は成人の急性上気道感染症や急性下痢症に対する抗微生物薬使用を中心に解説されており、2019年には乳幼児編が追加され第二版[4]として公開された。この第一版・第二版は、主に外来診療において参照されてきた。結果として、2021年では2013年と比較して抗菌薬使用量が30％以上減少し、WHOが抗菌薬適正使用の指標として用いているAWaRe分類における“Access”の割合（AWaRe分類についての日馬由貴先生による素晴らしい総説がKANSEN JOURNALのバックナンバーにあるので、ぜひご一読ください[http://www.theidaten.jp/wp_new/20190906-74/]）が2013年の11.0％から2021年には23.1％に上昇するなど、AMR対策アクションプランは一定の効果を認めており[5]、手引き第一版・第二版は大きな役割を果たしてきたものと考えられる。

一方で、今までの手引きには入院患者における抗微生物薬の適正使用に関する指針は含まれていなかった。2018年の診療報酬改定において「抗菌薬適正使用支援加算」が設定され[6]、抗菌薬適正使用支援（antimicrobial stewardship；AS）を実行していく医療機関への財政的支援も行われるようになった。医療機関内には抗菌薬適正使用支援チーム（AST）が設置されAS推進の原動力となっているが、国内には感染症診療に精通した人材が必ずしも豊富でないこともあり、その活動の拠り所となる指針の必要性は年々高まっていた。

さらに、近年の世界的な薬剤耐性の広がりに伴い、国外では新たな広域スペクトラムの抗微生物薬が開発・臨床使用され、国内でも徐々に製造販売承認を得て使用可能になってきている。こうした広域スペクトラム抗微生物薬は、薬剤耐性微生物に対する切り札として非常に重要であるが、無秩序に使用した場合、新たな薬剤耐性を生んで使用場面が限られてしまうという、過去歩んできた道をたどる可能性が非常に高い。そのため、こうした抗微生物薬の使用対象となる薬剤耐性微生物の特徴や診療におけるポイント、選択肢となる抗微生物薬についての指針は、臨床上の有用性が高く、希求されてきた。

実際、米国では米国感染症学会（IDSA）から薬剤耐性グラム陰性菌感染症治療ガイド（IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections）[7]、欧州では欧州臨床微生物感染症学会（ESCMID）から多剤耐性グラム陰性菌による感染症治療ガイドライン（ESCMID Guidelines for the Treatment of Infections Caused by Multidrug-resistant Gram-negative Bacilli）[8]が公表されている。日本においては、こうした薬剤耐性微生物に対する抗微生物薬治療をまとめたガイドライン／ガイダンスとして、日本化学療法学会・日本感染症学会から「MRSA感染症の治療ガイドライン」[9]ならびに「Clostridioides difficile 感染症診療ガイドライン」[10]が公表されており、感染症の病態ごとに治療をまとめたガイドラインとして「JAID/JSC感染症治療ガイド2023」[11]が発刊されているが、ESBL産生・カルバペネム耐性腸内細菌目細菌や多剤耐性緑膿菌などに対する診療の指針となるガイドライン／ガイダンスはないのが実状であった。

今回の主な改訂点とそのポイント

先述のような背景の下、入院患者における抗微生物薬適正使用編が新たに書き下ろされたのが最大の改訂点である。他の改訂点は比較的小さく、本稿ではこの「入院編」について解説する。

全体の構成について見てみると、本編・別冊・補遺という3部構成となっている。入院患者の感染症診療の総論が本編に、別冊には問題となる薬剤耐性微生物についての各論的な内容が記載されている。さらに本編・別冊の記載内容をサポートするエビデンスが補遺にまとめられている。

本編の章立てについて詳しく見てみると、(1) 診断・治療のプロセス、(2) マネジメントの2章に大きく分けられ、それぞれの章はさらに以下の項で構成されている。

(1)診断・治療のプロセス
　(i)入院患者の発熱へのアプローチ
　(ii)適切な培養の実施
　(III)経験的（エンピリック）治療
　(iv)培養結果の解釈
　(v)抗菌薬の選択の適正化
　(vi)感染症の治療期間

(2)マネジメント
　(i)感染症が改善しない場合の考え方
　(ii)抗菌薬の経静脈投与と経口投与
　(iii)終末期患者に対する抗菌薬治療

これら本編の内容は、一言でまとめるのであれば「総論」である。すなわち、感染症診療に当たる上で、すべての医療者に共通認識として持っておいてほしい「お約束」が書かれている。適切な抗微生物薬を使用する上で、こうした「お約束」を理解しておくことは非常に重要である。例えば、感染症の重症度評価や治療効果判定のための指標とその解釈、微生物検査の適切な実施とその解釈などについては、抗微生物薬治療を行う上で欠かせない。本編に記載された内容は、こうした重要な部分が簡潔に分かりやすくまとめられており、感染症診療に関わる医療者にはぜひ一読いただきたいものになっている。

本手引きは、学生・研修医などの初学者向けの教育や、既に臨床で活躍する医師の参考に資するのみならず、院内での多職種を対象とした勉強会などの教材としても活用できるものと思われる。例えば、「(1)-(ii)適切な培養の実施」は感染症を診断する基盤となる微生物検査の“キモ”の一つであり、ASの一環として診断プロセスの適切な運用を支援する診断支援（diagnostic stewardship；DS）につながる内容となっていて、微生物検査技師の方々にも深く関わる内容になっている。「(1)-(v)抗菌薬の選択の適正化」から「(2)-(ii)抗菌薬の経静脈投与と経口投与」にかけてはASにおいて重要な点がまとめられており、ASTに関わる医師や薬剤師、看護師、微生物検査技師にとって有用な内容となっている。

さらに、「(2)-(iii)終末期患者に対する抗菌薬治療」では、人生の最終段階における医療・ケアに関わるアドバンス・ケア・プランニング（ACP）においても重要な考え方が提示されている。

なお、本編の内容の根拠となるエビデンスについては補遺にまとめられており、興味のある方はこちらも含めて読むと、背景の部分からより深く理解できる。

次に、別冊は、入院患者の感染症で問題となる微生物について書かれており、以下の章立てになっている（見出しは一部を省略）。

(1)黄色ブドウ球菌（MRSAを含む）
(2)腸球菌（VREを含む）
(3)腸内細菌目細菌
　(i)概要
　(ii)ESBL産生腸内細菌目細菌
　(iii)AmpC産生腸内細菌目細菌
　(iv)CRE
(4)緑膿菌
(5)その他のグラム陰性桿菌（緑膿菌以外のブドウ糖非発酵菌）
　(i)アシネトバクター属
　(ii)ステノトロフォモナス・マルトフィリア (Stenotrophomonas maltophilia)
(6)クロストリジオイデス・ディフィシル (Clostridioides difficile)
(7)カンジダ

本編の総論的な記載とは異なり、別冊の内容は詳細かつ具体的である。各項目は、それぞれの微生物についての疫学の概要と臨床的特徴、微生物学的診断、治療方針により構成されている。

日本の現状を反映し、特に腸内細菌目細菌や緑膿菌の項に多くのページが割かれている。腸内細菌目細菌や緑膿菌を含むグラム陰性菌の記載内容は、おおむねIDSAやESCMIDなど海外の既存ガイドラインに沿ったものになっているが、ESBL産生腸内細菌目細菌による非重症感染症に対するセファマイシン系（セフメタゾールやフロモキセフ）の推奨、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（CRE）やカルバペネム耐性緑膿菌への抗菌薬の推奨など、一部の内容は他のガイドラインの記載と異なるものとなっている。

ただし、CREやカルバペネム耐性緑膿菌の推奨の違いは、米国や欧州でCREやカルバペネム耐性緑膿菌への推奨の主体となっている新規抗菌薬のmeropenem-varborbactamやceftazidime-avibactam、セフィデロコルが承認されていないことによる（作成時、2023年12月現在、セフィデロコルは2023年11月30日に国内での製造販売承認が得られている）。なお、CREに対する「診断と標的治療のフローチャート」では、ceftazidime-avibactam、セフィデロコルが治療の選択肢に含まれている。

ほかに、国内のガイドライン／ガイダンスとの違いとして、抗微生物薬の投与量について、添付文書上の投与量を大きく上回る投与量の推奨も見られる点が挙げられる。これらの投与量は欧米のガイドラインでの推奨にほぼ準拠したものであるが、抗微生物薬の投与量が欧米と比較して少量であることが問題視されてきた歴史を考えると、厚生労働省の文書で推奨される投与量として記載されている点は画期的に映る。

別冊の内容は全体的に専門的な事柄も多く含まれ、どちらかというとASTを主導する立場にある医療者や、薬剤耐性微生物による感染症の診療を日常的に行う医師向けの内容となっている。しかし、黄色ブドウ球菌、カンジダ、クロストリジオイデス・ディフィシルについては、よく遭遇する微生物で、なおかつ診療における留意点（例えば、黄色ブドウ球菌菌血症の評価・治療へのバンドルアプローチ、カンジダ菌血症に対する眼内炎評価など）が多いため、医療者全体に一読していただきたい内容である（平易な表現で書かれており読みやすい！）。

なお、本手引きでは抗微生物薬の適正使用を支える重要な仕組みであるASやDSについての記載は限られているが、ASについては「抗菌薬適正使用支援プログラム実践のためのガイダンス」[12]が委員会報告として、DSについては「Diagnostic Stewardship:　DS の実践ガイド」[13]が総説として各々公開されているので、併せてご一読いただくことをお勧めする。

現場での活用法と注意点

外来での感染症診療を主眼としてきた第二版までと比べると、入院での感染症診療を含めた第三版は、対象となる読者が広がると考えられる。具体的には、第二版までは主に外来診療に携わる医師が手に取るケースが多いと考えられるが、第三版の場合、ASTに参加する医療者、例えば薬剤師や看護師、微生物検査技師なども想定される読者となるし、臨床実習をしている医学生など学生についても対象になりうる。

そのため、感染症診療についての知識や経験がより乏しい読者も想定されるが、そうした読者には、まず入院患者における抗微生物薬適正使用編の本編をよく読んでいただきたい。先述のように院内の勉強会でもぜひ活用していただきたい。実際の症例において、例えば「治療がうまくいっていないと感じた場合にどのように考えたらよいか」など診療で悩んだときに参照する「参考書」としての役割も果たしてくれると考える。実際、筆者が「感染症が苦手」と感じている医学生や初期研修医を指導する場合、本編を一緒に見ながら解説すると、理解がスムーズになっているように感じる。同様に、ASTのカンファレンスでも（特に、感染症医が常駐していない施設で）、カンファレンスの参加者に本編を読んでいただくことで、より質の高いAST活動につながることが期待できる。また、前項で触れたように、黄色ブドウ球菌やカンジダなど、血液培養から分離された場合にASTが介入し、バンドルアプローチを用いることで予後の改善が期待されるような微生物については、別冊の記載を読んで基本的事項を押さえておくことが非常に重要である。

一方、微生物検査技師や感染症診療に携わる機会の多い医師、薬剤師など、微生物についての知識が豊富な方にとっては、別冊を活用する機会が増えると思われる。ESBLやAmpCなど、よく遭遇する薬剤耐性微生物に対する抗微生物薬選択や、カルバペネム耐性のグラム陰性菌に対する抗菌薬選択およびその投与法などが現場では特に問題となるが、別冊の内容はこうした問題に対する答えを提供してくれる。使いやすさの点からはダイジェスト版があるとより活用しやすいが、今後発行が予定されているとのことであり期待したい。抗微生物薬選択の背景についてさらに深く知りたい場合には、別冊ならびに補遺の内容について精読いただくことをお勧めする。

活用する上で注意が必要な点として、前半部分、すなわち「外来編」が急性気道感染症、急性下痢症という病態の括りでより具体的に語られているのに対して、「入院編」ではそうした病態の括りではなく、総論は概念的な部分を中心に、別冊では微生物を中心に語られていることが挙げられる。すなわち、例えば肺炎や尿路感染の診断、原因微生物、鑑別となる疾患、抗菌薬選択などについては詳しく書かれていない。ただ、この部分については、近年さまざまな書籍が発刊されており、それと組み合わせて使用することで感染症診療がスムーズに進むものと考える。将来的に手引きにもそうした記載を追加することも考えられるが、一方で分量がさらに多くなる懸念がある。

また、問題となる薬剤耐性微生物の疫学は移ろい、適切（と考えられる）治療について日々エビデンスが蓄積されている。本編における総論の記載は、おおむね一般的かつ普遍的な内容であるが、別冊（および補遺）については記載事項と最新のエビデンスに齟齬が生じる可能性がある（実際、本手引き発行時には未承認であったセフィデロコルが上市されるなど、既に少し変化がある）。IDSAは、先述の薬剤耐性グラム陰性菌感染症治療ガイドについて頻繁に更新していく方針としていて、2022年1月に公開されたガイダンスは、2023年1月・7月と既に2回の改訂を経て現在第三版である。手引きについても、今後のエビデンスの変化に応じて改訂が必要になるものと考えられる。

おわりに

2023年11月に改訂された手引き第三版について概説した。感染症診療に関わる医療者は、この新しい手引きをぜひ手に取って、適切な抗微生物薬診療を進める一助としていただければ嬉しい限りである。

【References】
1）厚生労働省: 抗微生物薬適正使用の手引き第三版, 2023.
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/001169116.pdf
2）厚生労働省: 抗微生物薬適正使用の手引き第一版, 2017.
https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000166612.pdf
3）Årdal C, Outterson K, Hoffman SJ, et al: International cooperation to improve access to and sustain effectiveness of antimicrobials. Lancet. 2016 Jan 16; 387(10015): 296-307.
4）厚生労働省: 抗微生物薬適正使用の手引き第二版, 2019.
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000573655.pdf
5）薬剤耐性ワンヘルス動向調査検討会: 薬剤耐性ワンヘルス動向調査年次報告書2022, 2023.
https://amr.ncgm.go.jp/pdf/naor2022.pdf
6）厚生労働省: 平成30年度診療報酬改定 II-1-5 感染症対策や薬剤耐性対策、医療安全対策の推進 資料5, 2018.
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/siryo5.pdf
7）Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, et al: Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2023 Jul 18: ciad428.
8）Paul M, Carrara E, Retamar P, et al: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin Microbiol Infect. 2022 Apr; 28(4): 521-547.
9）日本化学療法学会・日本感染症学会 MRSA感染症の治療ガイドライン作成委員会編: MRSA感染症の治療ガイドライン 改訂版2019, 2019.
https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/guideline_mrsa_2019revised-booklet.pdf
10）日本化学療法学会・日本感染症学会 CDI 診療ガイドライン作成委員会編: Clostridioides difficile感染症診療ガイドライン2022, 2023.
https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/guideline_cdi_230125.pdf
11）日本感染症学会・日本化学療法学会 JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会: JAID/JSC感染症治療ガイド2023, 2023.
12）8学会合同抗微生物薬適正使用推進検討委員会: 抗菌薬適正使用支援プログラム実践のためのガイダンス. 感染症学雑誌. 2017; 91(5): 709-746.
https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/1708_ASP_guidance.pdf
13）清祐麻紀子, 木部泰志, 口広智一・他: Diagnostic Stewardship: DSの実践ガイド.日本臨床微生物学会雑誌. 2022; 32(3): 5-14.
https://www.jscm.org/journal/full/03203/032030145.pdf