繰り返す発熱と自己炎症症候群――感染症科医のためのprimer（３/４）
自己炎症症候群のうち、「原因不明の発熱」診療に当たって問題となりうる疾患について各論を述べる。
家族性地中海熱（familial mediterranean fever；FMF）
FMFは、1997年に原因遺伝子が同定された、周期性発熱をきたす症候群である。pyrinと呼ばれるタンパク質をコードするMEFV遺伝子の変異で生じる、常染色体劣性遺伝の疾患である。pyrinはinflammasomeを抑制しているが、MEFV遺伝子の変異によってそれが抑制されなくなるのではないかと想定されているものの、病態生理はいまだ充分に解明されていない。MEFV遺伝子の変異により、inflammasome非依存性に炎症が誘導されたとも報告されている。
また、典型的なFMF患者においてMEFV変異がヘテロでしか存在しないことや、MEFV遺伝子変異のヘテロ保因者において臨床的には分からない程度の炎症が持続していたり、軽度のFMF様症状が見られたりすることも報告されている。
発症時期は20歳未満であることが典型的である。臨床症状として最も高率に認められるのは発熱で、12－72時間持続して自然に解熱するが、4日間以上持続する非典型例もある。臨床的診断基準として、Tel-Hashomerの基準が援用されることが多く、診断基準に挙げられた項目がそのまま臨床的特徴となっている（表1）。
本邦での調査によると、発症年齢は19.6±15.3歳と海外症例に比して高く、発症から診断まで約9年を要している。調査対象の134例中、123例（92％）にはコルヒチンが投与され、有効率は91.8％であった。MEFV遺伝子検査がなされていた症例は126例（94％）であり、exon 10変異が55.4％、exon 10以外の変異が31.3％であった。また、MEFV遺伝子に変異が認められなかった症例は17例（13.5％）であった。海外からの報告でも、最大20％の症例でMEFV遺伝子の変異が同定されないという。
治療の中心はコルヒチン投与である。pyrinは細胞内でtubulinと相互作用し微小管と共に局在していると推測されており、微小管重合阻害薬であるコルヒチンが奏効する理由の一つと考えられている。小児に対しては0.01－0.02 mg/kg/日で開始し、無効な場合は0.03 mg/kg/日まで増量する。成人においては1 mg/日が推奨されるが、それよりも少ない量で奏効する場合、逆に増量を必要とする場合がある。コルヒチン無効のFMF（全体の5－10％）に対して、IL-1β阻害薬Anakinraが奏効したという報告もある。
| ≪major criteria≫ 典型的発作 1. 全般性腹膜炎（protein misfolding disorders） 2. 胸膜炎（片側性）あるいは心外膜炎 3. 単関節炎（股関節、膝関節、足関節） 4. 発熱のみ（38℃以上） 5. コルヒチンへの反応良好 ≪minor criteria≫ 1. 腹膜 2. 胸膜 3. 関節 4. 労作後の下肢痛 5. コルヒチンへの反応良好 ≪supportive criteria≫ 1. FMFの家族歴 2. 患者が好発人種に属していること 3. 発症時20歳未満 4. 発作は臥床を要するほど激しい 5. 発作は自然寛解する 6. 症状がまったくない期間がある 7. 一過性の炎症反応上昇（白血球数、血沈、serum amyloid A、fibrinogenなど） 8. タンパク尿・血尿が一過性に出現する 9. 急性腹症で開腹手術を行なわれ所見が認められなかった既往がある（“white appendix”） 10. 両親の血族結婚 （major criteria1つ以上、もしくはminor criteria2つ以上、もしくはminor criteria1つ＋supportive criteria5つ以上、もしくはminor criteria1つ＋supportive criteria1－5のうち4つで診断） |
TNF受容体関連周期性症候群（TNF receptor-associated periodic syndrome；TRAPS）
TRAPSも繰り返す発熱が前景にある症候群だが、発症年齢は様々で、発熱期間や無症状の期間も一定しない。発熱期間は通常5日間以上であるが、中には数か月にわたって持続したという報告もある。発熱以外の臨床症状として、（1）筋痛、（2）結膜炎、（3）眼窩周囲の浮腫、（4）単関節炎、（5）皮疹、などの症状が認められることがある[1]。
TRAPSの原因遺伝子として、TNF受容体の一つをコードしているTNFRSF1A遺伝子の変異が1999年に同定された。同遺伝子の変異と表現型との関連は充分に解明されておらず、同一変異で異なる臨床的特徴を呈する例もある。TRAPSの病態生理としては複数のメカニズムが考えられており、臨床症状の多様性と併せて治療法の効果判定を困難にしている。例えば、次のようなメカニズムが想定されている。
- TNFRSF1Aの変異によってTNF受容体から持続的にシグナルが伝達されるようになり、持続性炎症を引き起こす。
- TRAPS患者においては、非常に少量のlipopolysaccarideによる刺激であっても、TLR4を介してmitogen-activated protein kinase（MAPK）の活性化が起こり、炎症性サイトカインが放出される。
- TNF受容体が変異によってmisfoldingされ（折り畳みの異常が起こり）、小胞体に蓄積して細胞障害を引き起こす。
クライオパイリン関連周期熱症候群：Cryopyrin-associated periodic syndrome（CAPS）
CAPSは常染色体優性遺伝の症候群であり、大きく分類して3つの表現型があるが（表2）、これらは互いにオーバーラップしている。FCASでは家族歴が認められるが、CINCA/NOMIDは孤発例が多い。
| 1. 家族性寒冷自己炎症症候群 （familial cold autoinflammatory syndrome；FCAS） 2. Muckle-Wells症候群 3. chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome（CINCA）/neonatal-onset multisystem inflammatory disease（NOMID）（1が最軽症→3が最重症） |
いずれもNLRP3遺伝子の変異による活性型IL-1βの産生過剰による。NLRP3は、前述のようにCaspase-1を活性化し、IL-1βのプロセシングを制御する役割を担っている。変異型NLRP3は、DAMPs（damage-associated molecular patterns）やPAMPs（pathogen-associated molecular patterns）の刺激なしに重合してinflammasomeを形成しやすい傾向があると想定されている。
3つの表現型に共通の臨床症状として反復性の発熱が認められるが、ほとんど発熱を認めないCINCA/NOMID症例もある。
FCASは、寒冷刺激によって誘発される蕁麻疹様の皮疹が特徴で、そのほか発作時には発熱、関節炎、結膜炎などが認められる。発熱の持続期間は短く、続発性アミロイドーシスの頻度は低い。
Muckle-Wells症候群は、感音性難聴や蕁麻疹様の発疹を特徴とする症候群であり、本邦でも数家系が報告されている。発熱、関節炎、結膜炎など、FCASで認められるような症状が寒冷刺激で誘発されることもあるが、CINCA/NOMIDのような中枢神経障害や骨変形は認められない。Anakinraによる抗IL-1β療法によって聴力が回復した症例も報告されているが、炎症が持続した場合には続発性アミロイドーシスをきたす。
CINCA/NOMIDは最重症型で、生後すぐに発症し、皮疹、中枢神経障害、関節症状を主徴とする。皮疹は蕁麻疹様の膨疹であるが、 掻痒感を伴わないことが多い。多核球優位の慢性反復性無菌性髄膜炎、対称性の末梢多関節炎を併発し、続発性アミロイドーシスがしばしば合併する。
Muckle-Wells症候群やCINCA/NOMIDに対しては、Anakinra、Rilonacept、Canakinumabなどの抗IL-1β療法が適応となり、臨床的改善が得られたとする報告がある。NLRP3 inflammasomeはIL-18の放出にも関与しているはずであること（にもかかわらず、IL-1βの阻害だけで症状が改善すること）を考えると、興味深い事象である。
PFAPA症候群（periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome）
PFAPA症候群は、非遺伝性の自己炎症性症候群であり、本邦の周期性発熱症候群では最も高頻度であると考えられている。3－6日の発熱発作（periodic fever）に随伴してアフタ性口内炎（aphtous stomatitis）、咽頭／扁桃炎（pharyngitis）、頸部リンパ節炎（adenitis）をきたすことを臨床的特徴とする。5歳以下で発症することが多いとされるが、成人発症例を含めて発症が遅い例も報告されている。
病因は不明であり、変異遺伝子は同定されておらず、扁桃炎の病理所見も非特異的慢性炎症が認められるのみである。小児発症例では10歳頃までに治癒することが多く、予後は良好である。
発作期の治療として、（1）短期のステロイド投与（発熱以外の症状は遷延し、次回発作までの期間が短縮されるので、ステロイド投与を推奨しない専門医もいる）、（2）Cimetidine投与（作用機序不明：15－20mg/kg/日で使用され、約3分の1の症例で発熱発作が完全に消失、残りの症例においても部分的に有効とされる）、（3）扁桃摘出／アデノイド摘出、（4）コルヒチン投与、（5）IL-1β阻害療法などの有効性が報告されている。
高IgD症候群（hyperimmunoglobulinemia D syndrome；HIDS）
乳児期に発症し、炎症反応の上昇を伴う発熱、皮疹、腹痛、関節炎などを主症状とし、常染色体劣性遺伝する症候群である。MVK（mevalonate kinase：メバロン酸キナーゼ）遺伝子の異常が認められ、同酵素の残存活性が1－10％程度のときにHIDSを、1％未満のときにはメバロン酸尿症（先天奇形や精神発達遅滞を伴う）を発症すると考えられている。
メバロン酸キナーゼ の活性低下が慢性炎症に結びつく病態生理は明らかではなく、過去にはメバロン酸キナーゼの基質であるメバロン酸の蓄積がHIDSの病態の主因であると考えられていた（そして実際、メバロン酸を減少させるスタチンの投与により発熱発作が抑制されるHIDS症例がある）ものの、近年ではメバロン酸経路の下流代謝産物であるゲラニルゲラニルピロリン酸の不足がIL-1β産生・分泌亢進に関与していると報告されている。
なお、すべてがIgD高値の認められる症例であるわけではなく、IgD値の測定は必ずしも診断に有用ではない。
その他の自己炎症症候群
PAPA（pyogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne）症候群は、無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡を伴う家族性疾患である。原因遺伝子としてPSTPIP１の異常が同定されている。
サルコイドーシスのうち、4歳以下で発症する若年性サルコイドーシス（early-onset sarcoidosis；EOS）には特徴的な表現型があることが知られており（両側肺門リンパ節腫脹をきたさず皮膚症状で初発し、その後に関節腫脹、ぶどう膜炎を発症する）、家族性サルコイドーシス（Blau 症候群）と共通した遺伝子変異（NOD2変異）を有する。
全身型若年性特発性関節炎（soJIA）や成人Still病、Beh?et病の発症機序にも自然免疫システムの関与が想定されているが、ここでは割愛する。詳しくは最近の総説を参照されたい[文献a, d]。
繰り返す発熱から自己炎症症候群を疑う
ある程度以上の体温上昇が一定期間持続し、定められた初期検査で原因が同定できないときには、当該症例を「不明熱」と認識して、そのフレームワークで診断手技を検討することが重要である。同様に、発熱を繰り返す患者についても、「周期性発熱」（periodic fever）をきたしていると認識することが重要であるが、困難でもある。重篤な臓器病変をきたさない周期性発熱症候群の患者は、しばしば「お腹の風邪をひきやすい」「口内炎が出やすい」「蕁麻疹が治りにくい」患者として、それと診断されずに外来で診療されている可能性がある。
繰り返す発熱をきたしている患者の診療に当たっては、不明熱診療の場合と同様、感染症、腫瘍による発熱、その他（頓用薬によるdrug feverなど）も念頭に置きつつワークアップを進めていく。特に抗菌薬によって中途半端に治療された感染性心内膜炎、骨髄炎、膿瘍が、頻度的には最も多い「繰り返す発熱」の原因と思われる。
繰り返す発熱（不明熱）の原因となり得る感染症、腫瘍性疾患を表3、4に示す。その他の”recurrent FUO（fever of unknown origin）”の診断については総説を参照されたい[文献b、c]。
| ・慢性前立腺炎 ・再発性胆管炎（Caroli’s disease） ・中耳炎、乳様突起炎（mastoiditis）、副鼻腔炎 ・ブルセラ症 ・歯根部膿瘍 ・Yersinia enterocolitica 感染症 ・鼠咬熱（rat bite fever: Spirillium minor, Streptobacillus moniliformis 感染症） ・Melioidosis ・Toxoplasmosis ・Whipple病 ・Epstein-Barrウィルス感染症 ・Q熱 ・回帰熱（Borrelia sp.） ・トリパノソーマ症 |
| ・慢性前立腺炎 ・リンパ腫 ・悪性組織球症（malignant histiocytosis） ・免疫芽球性T細胞性リンパ腫（angioimmunoblastic T-cell lymphoma） ・頭蓋咽頭腫（craniopharyngioma） ・Schnitzler症候群 ・心臓粘液腫 ・肝細胞癌 |
PAPA（pyogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne）症候群は、無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、嚢胞性座瘡を伴う家族性疾患である。原因遺伝子としてPSTPIP１の異常が同定されている。
サルコイドーシスのうち、4歳以下で発症する若年性サルコイドーシス（early-onset sarcoidosis；EOS）には特徴的な表現型があることが知られており（両側肺門リンパ節腫脹をきたさず皮膚症状で初発し、その後に関節腫脹、ぶどう膜炎を発症する）、家族性サルコイドーシス（Blau症候群）と共通した遺伝子変異（NOD2変異）を有する。
全身型若年性特発性関節炎（soJIA）や成人Still病、Behcet病の発症機序にも自然免疫システムの関与が想定されているが、ここでは割愛する。詳しくは最近の総説を参照されたい[文献a、d]。
繰り返す発熱が1－2年以上続いており、診断が確定していない場合は、上述のような「自己炎症症候群」の可能性を念頭に置く。発熱のない期間には、患者はまったく無症候であることも多い。発症年齢、家族歴、患者のethnic originとともに、「発熱発作」について、誘発因子の有無、発熱持続時間、随伴症状（関節痛、皮疹など）を聴取する。病歴が非常に長期にわたる場合は、何らかの臓器障害（AAアミロイドーシス、感音性難聴など）を鍵として診断に至ることもある。
FMFに関しては、コルヒチンの奏効率が高い。コルヒチンは安価で短期間の使用であれば安全な薬剤であることから、臨床的にFMFの疑いがあればコルヒチンによる「治療的診断」を行なうことも考慮される。0.5mg 錠を1日3回で内服開始後、1－2回の発作は生じることはあるが、自覚症状の改善が認められる。
PFAPA症候群については、遺伝子異常も同定されておらず、診断は臨床症状のみによる。表5は、自己炎症症候群を疑わせる臨床所見から上記5疾患（FMF、TRAPS、CAPS、PFAPA、HIDS）いずれかの診断に至るための、非常に簡略化したスコアリングである。
| ・5疾患のうち、どの疾患の可能性が最も高いかについてスコアリングする（1項目で1点） ・“solely derived from expert opinion” ≪発作持続期間≫ 1日：CAPS／1－3日：FMF、PFAPA／4－6日：HIDS／7日以上：TRAPS／持続性：CAPS ≪発作の誘因≫ 寒冷暴露：CAPS／ワクチン接種：HIDS ≪遺伝形式≫ 常染色体優性遺伝：TRAPS、CAPS／常染色体劣性遺伝：FMF、HIDS ≪治療反応≫ コルヒチン：FMF／少量ステロイド：PFAPA ≪皮 疹≫ 丹毒様皮疹：FMF、HIDS／遊走性紅斑：TRAPS／蕁麻疹：CAPS ≪臨床所見≫ 漿膜炎：FMF／眼窩周囲の浮腫：TRAPS／髄膜炎・感音性難聴・膝蓋骨過成長：CAPS／リンパ節腫脹：HIDS、PFAPA／口腔内アフタ：HIDS、PFAPA／咽頭炎：PFAPA／ぶどう膜炎：TRAPS、CAPS |
【References】
1）Toro JP, et al: Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch Dermatol. 2000 Dec; 136(12): 1487-94.
（http://archderm.ama-assn.org/cgi/content/full/136/12/1487/FIGDST00027F1で写真閲覧可）
【Further reading】
〇自然免疫について、本稿で取り上げた事項の主な総説
[a]Masters SL, et al: Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009; 27: 621-68.
〇「繰り返す発熱」のワークアップ
・一般的な総説（自己炎症症候群についての記載はやや古い）[b]Knockaert DC: Recurrent fevers of unknown origin. Infect Dis Clin North Am. 2007 Dec; 21(4): 1189-211.
・「リウマチ性疾患による周期性発熱」に絞った総説 [c]Hoffman HM, et al: Recurrent febrile syndromes: what a rheumatologist needs to know. Nat Rev Rheumatol. 2009 May; 5(5): 249-56.
〇最近の和文総説
[d] 日本臨床免疫学会会誌, Vol. 34(2011）, No. 5, 特集：自己炎症疾患の新しい知見.（会員以外でもhttp://www.jstage.jst.go.jp/browse/jsci/34/5/_contents/-char/ja/より全文閲覧可）
（続く）
